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Théses - Dualité fonctionnelle de LMP1 : implication dans l’apoptose et la transformation cellulaire

apoptose et la transformation cellulaire
UNIVERSITE LILLE 2
Ecole Doctorale Biologie-Santé de Lille
Guillaume BROCQUEVILLE

Résumé

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est un herpèsvirus humain qui infecte plus de 90% de la population 
généralement de façon bénigne et asymptomatique. Cependant, de nombreuses données démontrent que 
ce virus peut également contribuer à certains processus de cancérisation. En effet, l’EBV est associé à de 
nombreuses pathologies malignes telles que le lymphome de Burkitt, le lymphome hodgkinien et le 
carcinome du rhinopharynx. Dans la grande majorité de ces cancers associés à ce virus, l’EBV exprime 
un programme de latence de type II durant lequel la protéine LMP1 est exprimée. Elle est décrite comme 
l’oncogène majeur de l’EBV car son expression est nécessaire à la survie et à la prolifération des lignées 
transformées in vitro. Cette protéine membranaire est fonctionnellement apparentée aux membres de la 
famille des récepteurs du TNF. LMP1 est constitutivement active et son expression conduit à l’activation 
de voies de signalisation telles que les voies NF-κB, PI3K/AKT et des MAPK. L’activation de ces voies 
de signalisation cellulaire confère à LMP1 des propriétés oncogéniques ; cependant, des effets toxiques 
liés à son expression ont également été décrits. Effectivement, LMP1 est capable d’induire l’apoptose 
dans différents types cellulaires.
Dans ce contexte, nous avons d’abord développé et caractérisé, des variants dérivés de LMP1 
constitués de sa partie C-terminale signalisatrice, complète ou partielle, fusionnée à la protéine GFP.
Nous montrons que ces variants sont capables de séquestrer les protéines adaptatrices se fixant à LMP1 
ou au récepteur TNFR1, et d’inhiber le signal et les phénotypes induits par ces derniers. Ces protéines à 
effet dominant négatif peuvent ainsi contrecarrer les effets transformants de LMP1 dans des modèles de 
latence II et III. Ces dominants négatifs peuvent aussi inhiber l’activation du TNFR1 et les phénotypes 
qui en découlent.
Puis, nous avons étudié les propriétés de LMP1 en dehors d’un contexte infectieux et son rôle dans 
la transformation épithéliale. Nous démontrons que LMP1 induit la mort des cellules épithéliales MDCK 
mais certaines cellules outrepassent ses effets cytotoxiques générant des lignées qui expriment stablement 
LMP1 et dans lesquelles cet oncogène viral favorise la survie et exacerbe les phénotypes induits par le 
facteur de croissance HGF/SF. Le caractère ambivalent de LMP1 pourrait limiter le pouvoir oncogène de 
l’EBV mais en contrepartie favoriser l’émergence de cellules résistantes à l’apoptose et capables de 
répondre de façon accrue à des facteurs de croissance.
Nos travaux ont permis de mieux comprendre la dualité fonctionnelle de LMP1, d’une part ses 
effets oncogènes favorisant la survie cellulaire et d’autre part ses propriétés pro-apoptotiques, induites 
directement ou révélées suite à son inhibition, limitant la tumorigenèse. La caractérisation des 
mécanismes moléculaires impliquant LMP1 pourrait ainsi participer à la définition de potentielles 
stratégies thérapeutiques pour le traitement de cancers associés à l’EBV et où LMP1 est exprimée.

SOMMAIRE

Partie 1 : Le Virus d’Epstein-Barr  

I. Historique, taxonomie et données épidémiologiques  

I.1. Historique  
I.2. Taxonomie  
I.3. Données épidémiologiques  

II. Structure du virion et organisation du génome viral  

II.1. Structure du virion  
II.2. Organisation du génome viral 
II.2.1. Description du génome viral  
II.2.2. La carte de restriction du génome viral  
II.2.3. Polymorphismes de l’EBV  

III. Le cycle viral  

III.1. La latence virale 
III.1.1. Les différents programmes de latence  
III.1.2. Les produits des gènes de latence 
III.1.2.1. Les Antigènes Nucléaires du virus d’Epstein-Barr (EBNA)  
III.1.2.1.1. EBNA1  
III.1.2.1.2. EBNA2  
III.1.2.1.3. EBNA3 (3A, 3B et 3C)  
III.1.2.1.4. EBNA-LP  
III.1.2.2. Les protéines membranaires de latence (LMP)  
III.1.2.2.1. LMP1  
III.1.2.2.2. LMP2 (2A et 2B)  
III.1.2.3. Les ARN viraux EBER et BART  
III.2. Le cycle lytique  

Partie 2 : Physiopathologie de l’infection par le virus d’Epstein-Barr  

I. Cellules cibles du virus d’Epstein-Barr  

I.1. Cellules cibles conventionnelles  
I.1.1. Les lymphocytes B  
I.1.2. Les cellules épithéliales  
I.2. Cellules cibles non conventionnelles  
I.2.1. Les lymphocytes T  
I.2.2. Les cellules NK (Natural Killer)  
I.2.3. Les monocytes 

II. Infection par l’EBV  

II.1. Infection in vitro  
II.2. Infection in vivo  
II.2.1. Déroulement de l’infection dans l’organisme 
II.2.2. Contrôle de l’infection virale  

III. Pathologies associées au virus d’Epstein-Barr  

III.1. Pathologies chez l’individu immunocompétent  
III.1.1. La Mononucléose Infectieuse (MNI)  
III.1.2. Le Lymphome de Burkitt (LB)  
III.1.3. Le Lymphome de Hodgkin (LH)  
III.1.4. Le Carcinome indifférencié du Rhinopharynx (CRP)  
III.1.5. Autres cancers  
III.2. Pathologies chez l’individu immunodéprimé 
III.2.1. Désordres Lymphoprolifératifs Post-Transplantation (PTLD)  
III.2.2. Pathologies chez les patients atteints du SIDA  
III.2.2.1. Leucoplasie chevelue de la langue  
III.2.2.2. Lymphomes associés à l’EBV  
III.2.3. Leïomyosarcomes liés à l’immunodéficience  
III.2.4. Le syndrome de Purtilo  
III.3. Pathologies auto-immunes  

Partie 3 : La protéine LMP1  

I. Régulation de l’expression de LMP1  

I.1. Promoteurs contrôlant l’expression de LMP1  
I.2. Transactivation du promoteur ED-L1 (pLMP1)  
I.2.1. Transactivation par EBNA2  
I.2.2. Autres transactivateurs du promoteur pLMP1  

II. Structure, métabolisme et localisation subcellulaire   

II.1. Structure  
II.2. Modifications post-traductionnelles  II.3. Dégradation  
II.4. Localisation subcellulaire  

III. La forme lytique de la protéine LMP1 .IV. Mécanisme d’action de la protéine LMP1 .

IV.1. Signalisation de LMP1  
IV.1.1. Agrégation constitutive au niveau de la membrane plasmique  
IV.1.2. Recrutement des adaptateurs proximaux  
IV.1.2.1. Au niveau de CTAR1 
IV.1.2.2. Au niveau de CTAR2  
IV.1.2.3. Le cas de CTAR3  
IV.1.3. Les adaptateurs distaux : les médiateurs du signal 
IV.1.3.1. TRAF6 
IV.1.3.2. NIK 
IV.1.3.3. Le complexe TAK1-TAB1-TAB2 
IV.1.3.4. IRAK1  
IV.2. Voies de signalisation induites par LMP1  
IV.2.1. La voie NF-κB 
IV.2.2. Les voies des MAP Kinases  
IV.2.2.1. La voie JNK 
IV.2.2.2. La voie p38 
IV.2.2.3. La voie ERK  
IV.2.3. La voie PI3 kinase  
IV.2.4. La voie JAK/STAT 
IV.3. Propriétés de la protéine LMP1  
IV.3.1. Régulation de la prolifération et la différenciation cellulaire  
IV.3.2. Induction d’altérations phénotypiques 
IV.3.3. Modulation de la production de cytokines 
IV.3.4. Contribution de LMP1 dans le pouvoir métastatique des cellules 
IV.3.5. Propriétés cytostatiques et cytotoxiques de LMP1  
IV.3.6. Rôle de LMP1 dans des processus d’apoptose 
OBJECTIFS  
RESULTATS  
Article 1 
Présentation de l’article 1 
Article 2  

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Ditulis oleh: younes younes - vendredi 11 janvier 2013

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